Plasticidade da dinâmica neuronal na habenula lateral para sugestão

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

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A capacidade do cérebro de associar ameaças a estímulos externos é vital para executar comportamentos essenciais, incluindo a evitação. A interrupção deste processo contribui, em vez disso, para o surgimento de características patológicas que são comuns na dependência e na depressão. No entanto, os mecanismos e a dinâmica neural na resolução unicelular subjacente à codificação da aprendizagem associativa permanecem indefinidos. Aqui, empregando uma tarefa de discriminação pavloviana em camundongos, investigamos como as populações neuronais na habenula lateral (LHb), um núcleo subcortical cuja excitação está subjacente ao afeto negativo, codificam a associação entre estímulos condicionados e uma punição (estímulo incondicionado). Registros unitários de grandes populações na LHb revelam respostas excitatórias e inibitórias a estímulos aversivos. Além disso, a inibição óptica local evita a formação de discriminação de sinais durante a aprendizagem associativa, demonstrando um papel crítico da atividade da LHb neste processo. Consequentemente, imagens longitudinais in vivo de dois fótons que rastreiam a dinâmica neuronal de cálcio de LHb durante o condicionamento revelam um deslocamento para cima ou para baixo das respostas evocadas por CS de neurônios individuais. Embora as gravações em fatias agudas indiquem o fortalecimento da excitação sináptica após o condicionamento, os algoritmos de máquinas de vetores de suporte sugerem que a dinâmica pós-sináptica para sinais preditivos de punição representa discriminação de sinais comportamentais. Para examinar a sinalização pré-sináptica na LHb participando do aprendizado, monitoramos a dinâmica dos neurotransmissores com indicadores geneticamente codificados no comportamento de camundongos. Embora a liberação de glutamato, GABA e serotonina na LHb permaneça estável durante o aprendizado associativo, observamos o desenvolvimento de uma sinalização melhorada de acetilcolina durante o condicionamento. Em resumo, os mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos convergentes no LHb fundamentam a transformação de pistas neutras em sinais valorizados que apoiam a discriminação de pistas durante a aprendizagem.

O condicionamento pavloviano representa uma função cerebral temporalmente rastreável, na qual sinais sensoriais estão associados a estímulos de incentivo, permitindo aos indivíduos antecipar ameaças e recompensas futuras. Este processo está na base de resultados comportamentais complexos, incluindo respostas defensivas, como congelamento ou evitação [1,2,3,4]. Durante o condicionamento pavloviano, uma sugestão sensorial, o estímulo condicionado (CS+), está associada a um estímulo não condicionado (US), um sopro de ar direcionado ao olho, por exemplo [4]. Após a reexposição apenas ao CS +, um piscar de olhos é provocado na previsão do airpuff subsequente, indicativo de aprendizagem associativa e do estabelecimento de comportamento antecipatório [1, 4, 5].

Trabalhos anteriores encontraram neurônios habenula laterais (LHb) com transmissão sináptica de glutamato potencializada após o aprendizado junto com a excitação fásica mediada por CS do LHb [6, 7]. Notavelmente, essa excitação neuronal LHb mediada por estímulo preditivo de punição é conservada em todas as espécies, pois está presente em humanos, primatas não humanos, roedores e peixes [5, 8,9,10]. A LHb recebe informações negativas de uma rede subcortical, incluindo núcleos hipotalâmicos, límbicos e dos gânglios da base [11]. A atividade neural dentro do LHb representa punições e estados afetivos negativos em escalas de tempo abaixo de um segundo e mais lentas [12]. Embora os neurônios LHb aumentem fasicamente sua atividade em resposta a punições, adaptações sinápticas persistentes e atividade neuronal aprimorada emergem durante condições de estresse elevado [5, 13,14,15,16,17]. Em conjunto, estas observações apoiam uma ligação causal entre a excitação de LHb e a codificação de valência e afeto negativos [12]. Avanços recentes identificam, no entanto, um grau de diversidade na LHb que se baseia em características moleculares e funcionais [18,19,20,21]. Isto sugere que a excitação em todas as células LHb parece improvável ser o único mecanismo para apoiar a aprendizagem associativa de punição por estímulo. Populações neuronais independentes e diferencialmente adaptativas permitem aprendizagem e armazenamento de memória [22], mas se isso se aplica à habenula e através de quais mecanismos permanecem desconhecidos.